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    • 专利摘要:
    Eine Vorrichtung (1) zur Durchführung von Untersuchungen an in einem flüssigen Medium befindlichen Biokomponenten hat einen Behälter mit zumindest einem ersten Behälterteil (2) und einem zweiten Behälterteil (3). Die Behälterteile (3, 4) grenzen an einer Trennebene (7) aneinander an. Das erste Behälterteil (2) weist mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzenden Reaktionsraum (4) zur Aufnahme des Mediums sowie der Biokomponenten und das zweite Behälterteil (3) mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzenden Vorratsraum (6) zur Aufnahme eines Vorrats zumindest des Mediums auf. Die Behälterteile (2, 3) sind derart zwischen einer ersten und einer zweiten Behälterstellung parallel zu der Trennebene (7) relativ zueinander bewegbar, dass in der ersten Behälterstellung der Reaktionsraum (4) an der Trennebene (7) mit dem Vorratsraum (6) verbunden und in der zweiten Behälterstellung von diesem getrennt oder der Verbindungsquerschnitt zwischen dem Reaktionsraum (4) und dem Vorratsraum (6) zumindest reduziert ist. Die Vorrichtung (1) weist mindestens einen Sensor (5) zum Durchführen von Messungen an den Biokomponenten auf.
    公开号:DE102004006428A1
    申请号:DE200410006428
    申请日:2004-02-09
    公开日:2005-09-01
    发明作者:Ingo Dipl.-Ing. Freund (FH)；Mirko Dr. Lehmann；Ulrich Dr.rer.nat. Sieben
    申请人:TDK Micronas GmbH；
    IPC主号:B01L3-00
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft eine Vorrichtung zur Durchführung von Untersuchungen anBiokomponenten, die sich in einem flüssigen Medium befinden, wobeidie Vorrichtung einen Behälterzur Aufnahme des Mediums und der Biokomponenten sowie mindestenseinen Sensor zum Durchführenvon Messungen an den Biokomponenten aufweist. Biokomponenten sindbeispielsweise, aber nicht ausschließlich: Nukleinsäuren undderen Derivate (DNA, RNA, PNA, LNA, Oligonukleotide, Plasmide, Chromosomen),Peptide und Proteine (Enzyme, Proteine, Oligopeptide, zelluläre Rezeptorproteineund deren Komplexe, Peptidhormone, Antikörper und deren Fragmente),Kohlenhydrate und deren Derivate, insbesondere glykosylierte Proteineund Glycoside. Unter dem Begriff "Biokomponente" werden aber auch komplexere Strukturenverstanden, vor allem lebende biologische Zellen und deren Fragmentesowie Zellkulturen. Unter einem flüssigen Medium wird ein beliebigeszur Aufnahme einer Biokomponente geeignetes Fluid verstanden, insbesondereeine Nährlösung oderein Zellkulturmedum.
    [0002] EinVorrichtung der eingangs genannten Art ist aus DE 199 20 811 A1 bekannt.Sie hat einen Behälter,der an seiner Oberseite eine Einfüllöffnung für ein Kultur-Medium und darinenthaltenden lebenden Zellen als Biokomponenten aufweist. Am Bodendes Behälterssind mehrere Sensoren angeordnet, die für Messungen an den Biokomponentenvorgesehen sind. In den Behälterist an der Einfüllöffnung ein stempelartigerTrennkörpereinführbarund innerhalb des Behältersin eine bodennahe Position bringbar, in welcher der Trennkörper einTeilvolumen des die Biokomponenten überdeckenden flüssigen Kultur-Mediumsverdrängt.In der bodennahen Position begrenzt der Trennkörper einen gegenüber demGesamtvolumen des Behälterskleinvolumigen, die Biokomponenten enthaltenden Reaktionsraum oberseitig.Zwischen dem Reaktionsraum und der Seitenwand des Behälters istein Strömungskanalgebildet, überden der Reaktionsraum mit einem darüber befindlichen Vorratsraumfür dasKultur-Medium verbunden ist. In der bodennahen Position bildet der Trennkörper eineAbgrenzung, welche die Diffusion von Substanzen, die von den Biokomponentengebildet oder verbraucht werden, in den Vorratsraum begrenzt. ZumRegenerieren des Kultur-Mediums im Reaktionsraum kann der Trennkörper ausder bodennahen Position angehoben werden. Dabei strömt Kultur-Mediumaus dem Vorratsraum in den Reaktionsraum. Die Vorrichtung hat sichin der Praxis vor allem deshalb bewährt, weil sie es auf einfacheWeise ermöglicht,durch Absenken des Trennkörpersin die bodennahe Position die Biokomponenten in einem verhältnismäßig kleinenReaktionsraum in einem ruhenden Kultur-Mediumvolumen anzuordnen. Dadurchwird bei einem Nachweis chemischer Stoffe im extrazellulären Raumein Wegdiffundieren der Stoffe weitgehend vermeiden. Da der Reaktionsraum undder Vorratsraum nach außenoffen sind, kann der Trennkörperweitgehend druckfrei in dem Behälter zwischender bodennahen und der bodenfernen Position verschoben werden. EinNachteil der Vorrichtung besteht jedoch noch darin, dass bereitsbei langsamen Manipulationsbewegungen des Trennkörpers relativ große Strömungsgeschwindigkeitenin dem Kultur-Medium entstehen, da die für die Verdrängung des Kultur-Mediums wirksameFlächedes Trennkörperswesentlich größer istals die Querschnittsfläche desStrömungskanals.Ungünstigist außerdem,dass die Herstellung der Vorrichtung noch relativ aufwendig undteuer ist, insbesondere weil der Trennkörper im Bereich des VorratsraumsHinterschneidungen aufweist.
    [0003] Esbesteht deshalb die Aufgabe, eine Vorrichtung zur Durchführung vonUntersuchungen an Biokomponenten, die sich in einem flüssigen Medium befinden,zu schaffen, die kostengünstigherstellbar ist und die beim Verstellen zwischen einer ersten Einstellung,bei der die Biokomponenten in einem kleinen Volumen des flüssigen Mediumsangeordnet sind, und einer zweiten Einstellung, bei der die Biokomponentenin einem im Vergleich dazu größeren Volumendes Mediums angeordnet ist, geringe Strömungsgeschwindigkeiten in demMedium ermöglicht.
    [0004] DieseAufgabe wird dadurch gelöst,dass die Vorrichtung einen Behältermit zumindest einem ersten Behälterteilund einem zweiten Behälterteilhat, die an einer Trennebene aneinander angrenzen, wobei das ersteBehälterteilmindestens einen an die Trennebene angrenzenden Reaktionsraum zurAufnahme des Mediums sowie der Biokomponenten und das zweite Behälterteilmindestens einen an die Trennebene angrenzenden Vorratsraum zurAufnahme eines Vorrats zumindest des Mediums aufweisen, wobei dieBehälterteilederart zwischen einer ersten und einer zweiten Behälterstellungparallel zu der Trennebene relativ zueinander bewegbar sind, dass inder ersten Behälterstellungder Reaktionsraum an der Trennebene mit dem Vorratsraum verbundenund in der zweiten Behälterstellungvon diesem getrennt oder der Verbindungsquerschnitt zwischen demReaktionsraum und dem Vorratsraum zumindest reduziert ist, und wobeidie Vorrichtung mindestens einen Sensor zum Durchführen vonMessungen an den Biokomponenten aufweist.
    [0005] Invorteilhafter Weise werden die Behälterteile also beim Verstellenzwischen der ersten Behälterstellung,bei der die Biokomponenten in einem relativ großen Volumen des flüssigen Mediumsangeordnet sind, und der zweiten Behälterstellung, bei der die Biokomponentenin einem im Vergleich dazu wesentlich kleineren Volumen des Mediumsangeordnet sind, parallel zueinander verschoben, so dass in dem flüssigen Mediumund somit auch an den Biokomponenten nur geringe Strömungsgeschwindigkeiten auftreten,die etwa in der Größenordnungder Geschwindigkeit liegen, mit der die Behälterteile relativ zueinanderbewegt werden. Da der Reaktionsraum ein kleines Volumen aufweistund in der zweiten Behälterstellungdurch die Behälterteileggf. vollständig vondem Vorratsraum abgetrennt sein kann, ermöglicht die Vorrichtung einehohe Messempfindlichkeit. Darüberhinaus kann sie mit aus der Halbleitertechnik bzw. der Mikrosystemtechnikbekannten Standard-Fertigungsmethoden kostengünstig hergestellt werden. Untereiner Trennebene wird eine gedachte Ebene verstanden, die sich zwischenden Behälterteilenund überden Reaktionsraum und den Vorratsraum erstreckt. Die Vorrichtungkann zur Durchführungvon Pharmascreenings, individualisierten Therapiescreenings, alsBiosensorsystem zum Monitoring bestimmter Parameter in der Medizin,in der Verfahrenstechnik und/oder der Umweltüberwachung verwendet werden.
    [0006] Vorteilhaftist, wenn die Trennebene eine plane Ebene ist. Die Behälterteilekönnendann noch kostengünstigerhergestellt werden.
    [0007] Beieiner anderen vorteilhaften Ausführungsformder Erfindung erstreckt sich die Trennebene in der Mantelfläche einesgedachten Rotationskörpers, vorzugsweiseeines Kreiszylinders. Die Behälterteile können danndurch eine Drehbewegung auf einfache Weise zwischen der ersten undder zweiten Behälterstellungverstellt werden. Die Rotationsachse der Drehbewegung verläuft dabeiparallel zu der Trennebene.
    [0008] Beieiner bevorzugten Ausführungsformder Erfindung sind die Behälterteileparallel zu der Trennebene vorzugsweise entlang einer geraden Linierelativ zueinander verschiebbar gelagert. Bei dieser Ausführungsformwerden die Behälterteilealso durch eine Linearbewegung zwischen der ersten und der zweitenBehälterstellungverstellt.
    [0009] Beieiner zweckmäßigen Ausführungsform derErfindung sind die Behälterteileum eine normal zu der Trennebene angeordnete Achse relativ zueinanderverdrehbar gelagert Auch bei dieser Ausführungsform können dieBehälterteileauf einfache Weise zwischen der ersten und der zweiten Behälterstellungverstellt werden.
    [0010] Vorteilhaftist, wenn die Behälterteileplatten- oder scheibenförmigausgebildet sind und vorzugsweise an einander zugewandten Flachseitenplan aneinander liegen. Die Behälterteilekönnendann mit Methoden der Halbleiter- bzw. Mikrosystemtechnik noch kostengünstigerin Großserienfertigunghergestellt werden.
    [0011] Beieiner bevorzugten Ausführungsformder Erfindung weist das erste Behälterteil und/oder das zweiteBehälterteilein Substrat auf, auf dem eine an die Trennebene angrenzende Gleitschichtangeordnet ist, die vorzugsweise aus Teflon besteht. Die Behälterteilelassen sich dann mit geringem Kraftaufwand zwischen der ersten undder zweiten Behälterstellungverstellen. Außerdemermöglichtdie Teflonschicht eine gute Abdichtung der Behälterteile gegeneinander.
    [0012] Beieiner vorteilhaften Ausführungsformder Erfindung weist der mindestens eine Sensor wenigstens einenHalbleiterchip auf, der vorzugsweise in dem Reaktionsraum angeordnetist und/oder an diesen angrenzt. Auf dem Halbleiterchip kann zurUntersuchung der Biokomponenten mindestens ein Feldeffekttransistor,insbesondere ein ISFET, ein optischer, kapazitiver und/oder induktiverDetektor, eine Elektrode, ein Temperaturfühler und/oder Gassetektor (O2, N2, CO2) angeordnet sein.
    [0013] Beieiner bevorzugten Ausführungsformder Erfindung ist der Reaktionsraum durch Seitenwände desersten Behälterteilsund einen zu der Trennebene vorzugsweise parallel beabstandetenBoden des ersten Behälterteilsbegrenzt, wobei der Halbleiterchip am Boden angeordnet ist und/oderdiesen zumindest bereichsweise bildet An dem Halbleiterchip können dannzu untersuchende Biokomponenten, insbesondere eine Zellkultur, angelagertwerden oder sich selbständigadhärentanlagern. Die Oberflächenstrukturdes Halbleiterchips ist bezüglichihrer Rauhigkeit bevorzugt derart ausgebildet, dass die Zelen denHalbleiterchip als Nachbarn akzeptieren.
    [0014] Dermindestens eine Halbleiterchip kann aber auch in eine an die Trennebeneangrenzende Oberflächenschichtdes zweiten Behälterteilseingelassen oder integriert sein, wobei diese Oberflächenschichtzumindest in der zweiten Behälterstellungan den Reaktionsraum angrenzt. Die Oberflächenschicht besteht dabei bevorzugtaus einem Halbleiterwerkstoff, insbesondere einem elektronischen Halbleiterchip.Zusätzlichzu dem mindestens einen in die an die Trennebene angrenzende Oberflächenschichtdes zweiten Behälterteilseingelassen oder integrierten Sensor kann gegebenenfalls mindestens einweiterer Sensor am Boden und/oder der Seitenwand des ersten Behälterteilsangeordnet sein.
    [0015] Beieiner bevorzugten Ausführungsformder Erfindung weist der Sensor wenigstens einen in dem Reaktionsraum,vorzugsweise an der Oberflächeeiner diesen begrenzenden Wand des ersten Behälterteils und/oder zweitenBehälterteilsimmobilisierten biologischen Rezeptor auf, der bei einem Kontaktmit einem zu detektierenden Liganden eine spezifische Bindung mitdem Liganden eingeht, wobei der Sensor Mittel zum Detektieren desBindungsereignisses aufweist. Dabei ist es sogar möglich, dassder Sensor mehrere unterschiedliche Bereiche mit Rezeptoren aufweist,die sich hinsichtlich der Art und/oder Konzentration der Rezeptorenunterscheiden. Die Rezeptoren könnendirekt auf einer den Reaktionsraum begrenzenden Wand des Behälters oderauf einem separaten, in dem Reaktionsraum angeordneten Träger (Biochipoder DNA-Chip) immobilisiert sein. Die Mittel zum Detektieren desBindungsereignisses weisen bevorzugt einen oder mehrere optischeDetektoren zum Erfassen von Lumineszenzstrahlung auf, die in Abhängigkeitvon der Bindung des Liganden an den Rezeptor auftritt. Die Mittelzum Detektieren des Bindungsereignisses können ferner mindestens eine optischeStrahlungsquelle zur Aussendung einer die Abgabe der Lumineszenzstrahlunginduzierenden Anregungsstrahlung umfassen. Der mindestens eine optischeDetektor und/oder die mindestens eine optische Strahlungsquellesind bevorzugt in den Halbleiterchip integriert und vorzugsweisedirekt unter dem biologischen Rezeptor angeordnet.
    [0016] Vorteilhaftist, wenn die Vorrichtung eine Heiz- und/oder Kühleinrichtung zum Temperierenzumindest des Vorratsraums aufweist In dem Vorratsraum befindlicheBiokomponenten, insbesondere DNA, können dann mittels PCR (PolymeraseChain Reaction) on-Chip amplifiziert werden, um danach in dem Reaktionsraumuntersucht zu werden.
    [0017] Beieiner vorteilhaften Ausführungsformder Erfindung weist das zweite Behälterteil mehrere seitlich voneinanderbeabstandete, an die Trennebene angrenzende, vorzugsweise matrixförmig angeordneteVorratsräumeauf, die durch eine parallel zur Trennebene orientierte Relativbewegungder Behälterteilewahr oder wechselweise mit dem mindestens einen Reaktionsraum desersten Behälterteilsverbindbar sind. In den einzelnen Vorratsräumen können dann beispielsweise Wirkstoffeoder Substanzen enthalten sein, die wahl- oder wechselweise mitder in dem Reaktionsraum befindlichen Biokomponenten in Kontaktgebracht werden können,um die Reaktion der Biokomponenten auf den Wirkstoff oder die Substanzzu testen.
    [0018] Vorteilhaftist, wenn die Vorratsräumederart angeordnet und relativ zu dem wenigstens einen Reaktionsraumpositionierbar sind, dass in mindestens einer ersten Behälterstellungwenigstens zwei Vorratsräumeden Reaktionsraum derart gleichzeitig überdecken, dass die Vorratsräume über denReaktionsraum miteinander verbunden sind. Dabei ist es sogar möglich, dassdie in den Vorratsräumenbefindlichen flüssigenMedien unterschiedliche Befüllungsniveausaufweisen, so dass die Flüssigkeit,die in dem Vorratsraum mit dem größeren Befüllungsniveau angeordnet ist,aufgrund der Schwerkraft in den Reaktionsraum strömt und dortbefindliches Medium in den Vorratsraum mit dem kleineren Befüllungsniveauverdängt.
    [0019] Beieiner zweckmäßigen Ausgestaltungder Erfindung weist die Vorrichtung mindestens ein Verdrängungselement,insbesondere einen beweglichen Stempel auf, das in mindestens einenVorratsraum zum Verdrängendes darin befindlichen Mediums und/oder zum Ansaugen des Mediumsin den Reaktionsraum hinein- und/oderaus diesem herausbewegbar ist. Die Vorrichtung ermöglicht danneinen kontrollierten Austausch der Medien zwischen den Vorratsräumen unddem diese miteinander verbindenden Reaktionsraum. Der Stempel kannmit einem Antrieb verbunden sein, insbesondere einem Linearantrieb.
    [0020] Beieiner zweckmäßigen Ausgestaltungder Erfindung weist der mindestens eine Vorratsraum an seiner Oberseiteeine Einfüllöffnung für das flüssige Mediumund die Biokomponenten auf. Dabei sind die Einfüllöffnungen bevorzugt im Multiwell-Format in mehrerenReihen und Spalten angeordnet. Der Vorratsraum kann dann mit Hilfeeiner Pipette oder einer konventionellen Handling- und Dosiervorrichtungauf einfache Weise mit dem flüssigenMedium oder Fluid befülltwerden.
    [0021] Vorteilhaftist, wenn das erste Behälterteil mehrereseitlich voneinander beabstandete, an die Trennebene angrenzende,vorzugsweise matrixförmigangeordnete Reaktionsräumeaufweist, und wenn diese Reaktionsräume durch eine parallel zur Trennebeneorientierte Relativbewegung der Behälterteile wahl- oder wechselweisemit dem mindestens einen Vorratsraum des zweiten Behälterteilsverbindbar sind. Somit könnenin mehreren Reaktionsräumengleichzeitig Messungen an Biokomponenten durchgeführt werden.Dabei ist es insbesondere möglich,dass in den einzelnen Reaktionsräumenunterschiedliche Arten von Biokomponenten angeordnet sind. Den einzelnenReaktionsräumekann jeweils mindestens ein eigener Sensor zugeordnet sein. Es istaber auch möglich,für dieMessungen an den in den Reaktionsräumen befindlichen Biokomponentendenselben Sensor zu verwenden und diesen nacheinander an den einzelnenReaktionsräumenzu positionieren.
    [0022] Besondersvorteilhaft ist, wenn die Vorrichtung mindestens zwei der aus denplattenförmigen Behälterteilenund dem mindestens einen Sensor gebildeten Anordnungen aufweist,und wenn diese Anordnungen zu einem Plattenstapel miteinander verbundensind. Es sind also mehrere Behälterteile übereinandergestapelt,wodurch eine Vorrichtung mit sehr kompakten Abmessungen entsteht,die eine Vielzahl von Reaktionsräumenund/oder Vorratsräumenaufweisen kann.
    [0023] Nachfolgendsind Ausführungsbeispieleder Erfindung anhand der Zeichnung näher erläutert Es zeigen:
    [0024] 1 einenTeillängsschnittdurch eine Vorrichtung zur Durchführung von Untersuchungen an Biokomponenten,wobei die Vorrichtung zwei aneinander angrenzende, relativ zueinanderbewegbare Behälterteilehat, von denen ein erstes Behälterteileinen Reaktionsraum mit Sensoren und ein zweites Behälterteileinen Vorratsraum aufweist, wobei die Behälterteile derart angeordnetsind, dass der Reaktionsraum mit dem Vorratsraum verbunden ist,
    [0025] 2 eineDarstellung ähnlich 1,wobei jedoch die Behälterteilederart angeordnet sind, dass der Reaktionsraum von dem Vorratsraumgetrennt ist,
    [0026] 3 eineTeillängsschnittdurch eine Vorrichtung, deren zweites Behälterteil mehrere voneinanderbeabstandete Vorratsräumeaufweist, die in einer Reihe hintereinander angeordnet sind,
    [0027] 4 eineTeilansicht einer Vorrichtung, bei der das zweite Behälterteilmehrere matrixförmignebeneinander angeordnete Vorratsräume aufweist, wobei die Reaktionsräume desersten Behälterteils nichtnäher dargestelltsind,
    [0028] 5 eineVorrichtung, die mehrere Vorratsräume aufweist, die durch Verdrehender Behälterteilerelativ zueinander nacheinander mit dem Reaktionsraum verbindbarsind, wobei das erste Behälterteilnur teilweise dargestellt ist,
    [0029] 6 einenTeillängsschnittdurch eine Vorrichtung, bei der die Sensoren an dem zweiten Behälterteilangeordnet sind,
    [0030] 7 einenTeillängsschnittdurch eine Vorrichtung, bei der das zweite Behälterteil zwei Vorratsräume aufweist,die überden Reaktionsraum miteinander verbindbar sind und
    [0031] 8 einenTeillängsschnittdurch eine Vorrichtung, die ein Verdrängungselement aufweist.
    [0032] Eineim Ganzen mit 1 bezeichnete Vorrichtung zur Durchführung vonUntersuchungen an Biokomponenten, die sich in einem flüssigen Medium befinden,weist einen Behälterauf, der aus plattenförmigen, übereinandergeschichtetenBehälterteilen 2, 3 zusammengesetztist. Ein erstes, in 1 bis 7 jeweilsunten dargestelltes Behälterteil 2 hat mindestenseinen als Hohlraum mit einer Öffnung ausgebildetenReaktionsraum 4 zur Aufnahme des Mediums und der Biokomponenten.Bei den Ausführungsbeispielennach 1 bis 3, 5 und 7 sindam Boden des ersten Behälterteils 2 Sensoren 5 zumDurchführenvon Messungen an den Biokomponenten angeordnet.
    [0033] Einzweites Behälterteil 3 weistmindestens einen Vorratsraum 6 zur Aufnahme eines Vorratsdes flüssigenMediums auf. Der Vorratsraum 6 ist als Durchtrittsöffnung ausgebildet,die das zweite Behälterteil 3 querzu seiner Erstreckungsebene durchsetzt. An seiner Oberseite hatder Vorratsraum 6 ein Öffnungzum Einfüllendes Mediums.
    [0034] Wiein 1 besonders gut erkennbar ist, grenzen die Behälterteile 2, 3 mitihren einander zugewandten Flachseiten an einer gedachten, planen Trennebene 7,die sich bis überReaktionsraum 4 und den Vorratsraum 6 erstreckt,aneinander an. Dabei dichten die Behälterteile 2, 3 gegendas in dem Reaktionsraum 4 und dem Vorratsraum 6 befindliche Mediumab. Der Reaktionsraum 4 und der Vorratsraum 6 grenzenjeweils an einer Seite die Trennebene 7 an.
    [0035] Durcheinen Vergleich von 1 und 2 ist erkennbar,dass die Behälterteile 2, 3 zwischeneiner ersten Behälterstellung,in welcher der Reaktionsraum 4 an der Trennebene 7 mitdem Vorratsraum 6 verbunden ist, und einer zweiten Behälterstellung,in welcher der Reaktionsraum 4 von dem Vorratsraum 6 getrenntist, parallel zu der Trennebene 7 relativ zueinander verschiebbarsind. In der in 1 gezeigten ersten Behälterstellungsind die Biokomponenten in einem vergleichsweise großen Volumen desflüssigenMediums angeordnet, das sich aus dem Volumen des in dem Reaktionsraum 4 befindlichenMediums und dem Volumen des in dem Vorratsraum 6 befindlichenMediums zusammensetzt. Dabei kann das Medium zwischen dem Reaktionsraum 4 unddem Vorratsraum 6 hin- und herdiffundieren.
    [0036] Inder in 2 gezeigten zweiten Behälterstellung sind die Biokomponentendagegen von einem relativ kleinen Volumen des Mediums umgeben. Inder zweiten BehälterstellungkönnenStoffe, die von den Biokomponenten gebildet oder verbraucht werden,nicht in den Vorratsraum 6 diffundieren. Mit Hilfe derSensoren 5 könnendeshalb Konzentrationsveränderungendieser Stoffe mit hoher Messauflösungdetektiert werden.
    [0037] NachDurchführungeiner Messung können dieBehälterteile 2, 3 wiederin ihre Ausgangslage zurückbewegtwerden, um das Medium in dem Reaktionsraum 4 zu regenerieren.
    [0038] Beiden Ausführungsbeispielennach 1 bis 4 sowie 6 und 7 sinddie Behälterteileparallel zu der Trennebene 7 in Richtung des DoppelpfeilsPf1 linear verschiebbar. Bei den Ausführungsbeispielen nach 3, 4 und 7 weist daszweite Behälterteil 3 jeweilsmehrere Vorratsräume 6 auf,die in mindestens einer Reihe hintereinander angeordnet und voneinanderbeabstandet sind. Bei dem in 4 gezeigtenAusführungsbeispielsind mehrere dieser Reihen mit Vorratsräume 6 parallel zueinanderbeabstandet, so dass eine zweidimensionale Matrix mit Vorratsräumen 6 gebildetist. Die Behälterteile 2, 3 sindderart parallel zu der Trennebene 7 relativ zueinanderbewegbar, dass die in der Reihe angeordneten Vorratsräume 6 nacheinanderan einem der Reihe zugeordneten Reaktionsraum 4 des erstenBehälterteils 2 positioniertwerden können,um das in dem Reaktionsraum 4 befindliche Medium mit demin dem betreffenden Vorratsraum 6 befindlichen Medium inKontakt zu bringen.
    [0039] Beidem in 5 gezeigten Ausführungsbeispiel sind die Behälterteile 2, 3 umeine normal zu der Trennebene 7 angeordnete Achse 8 relativzueinander verdrehbar gelagert. Entlang einer zu der Achse 8 konzentrischenKreisbahn weist das zweite Behälterteil 3 mehrerevoneinander beabstandete Vorratsräume 6 auf, die durchVerdrehen der Behälterteile 2, 3 relativzueinander um die Achse 8 nacheinander an dem in dem erstenBehälterteilvorgesehenen Reaktionsraum 4 positionierbar sind. Bei demin 5 gezeigten Ausführungsbeispiel weist das zweiteBehälterteil etwadie Form einer Kreisscheibe auf. Es sind aber auch andere Geometrienmöglich.
    [0040] In 1 isterkennbar, dass das erste Behälterteil 2 mindestenszwei Schichten 9, 10 aufweist, von denen eineerste Schicht 9 den Boden des Reaktionsraums 4 undeine zweite Schicht 10 die Seitenwände des Reaktionsraums 4 bildet.In die erste Schicht 9 ist ein elektronischer Halbleiterchip 11 eingesetzt,dessen Chipflächeetwa der Grundfläche desReaktionsraums 4 entspricht. In den Halbleiterchip 11 sinddie Sensoren 5 integriert. In 1 ist deutlicherkennbar, dass der Halbleiterchip 11 mehrere Sensoren 5 aufweist,die matrixförmigam Boden des Reaktionsraums 4 angeordnet sind.
    [0041] Beidem in 6 gezeigten Ausführungsbeispiel sind die Sensoren 5 ineine dem ersten Behälterteil 2 zugewandteOberflächenschichtdes zweiten Behälterteils 3 integriert.Deutlich ist erkennbar, dass dieser Oberflächenschicht in der in 6 dargestelltenzweiten Behälterstellungan den Reaktionsraum 4 angrenzt. In der ersten Behälterstellungsind die Sensoren 5 von dem Reaktionsraum 4 beabstandet unddurch das erste Behälterteil 2 abgedeckt
    [0042] Beidem in 7 gezeigten Ausführungsbeispiel weist das zweiteBehälterteil 3 zweidurch eine Trennwand 12 voneinander beabstandete Vorratsräume 6 auf,die derart angeordnet und durch eine Relativbewegung zwischen denBehälterteilen 2, 3 andem Reaktionsraum 4 positionierbar sind, dass die Vorratsräume 6 über denReaktionsraum 4 miteinander verbunden sind. Die in denVorratsräumen 6 befindlichenflüssigenMedien könnenunterschiedliche Befüllungsniveausaufweisen, so dass die Flüssigkeit,die in dem Vorratsraum 6 mit dem höheren Befüllungsniveau angeordnet ist,aufgrund der Schwerkraft in den Reaktionsraum 4 strömt und dort befindlichesMedium in den Vorratsraum 6 mit dem niedrigeren Befüllungsniveauverdängt.Dabei ist die Strömungsgeschwindigkeit,mit der dieser Austausch des Mediums erfolgt, von dem den Unterschiedzwischen den Befüllungsniveausund den Verbindungsquerschnitten zwischen den einzelnen Vorratsräumen 6 unddem Reaktionsraum 4 und somit von der Relativposition,welche die Behälterteile 2, 3 zueinanderaufweisen, abhängig.
    [0043] Beidem in 8 gezeigten Ausführungsbeispiel weist die Vorrichtungein verstellbares stempelförmigesVerdrängungselement 13 auf,das in einen der Vorratsräume 6 hinein-und aus diesem herausbewegbar ist, um Medium aus dem Vorratsraum 6 zu Verdrängen oderin diesen anzusaugen. Das Verdrängungselement 13 istmit Hilfe eines in der Zeichnung nicht näher dargestellten Positionierantriebsin Richtung des Doppelpfeils Pf2 auf das erste Behälterteil 2 zu-und von diesem wegbewegbar. Der Grundriss des Verdrängungselements 13 entspricht etwadem Grundriss des Vorratsraums 6. In Gebrauchstellung dichtetder Außenumfangdes Verdrängungselements 13 gegendie seitlich daran angrenzenden Innenwände des Vorratsraums 6 ab.
    权利要求:
    Claims (18)
    [1] Vorrichtung (1) zur Durchführung vonUntersuchungen an Biokomponenten, die sich in einem flüssigen Mediumbefinden, wobei die Vorrichtung (1) einen Behälter mitzumindest einem ersten Behälterteil (2)und einem zweiten Behälterteil(3) hat, die an einer Trennebene (7) aneinanderangrenzen, wobei das erste Behälterteil(2) mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzendenReaktionsraum (4) zur Aufnahme des Mediums sowie der Biokomponentenund das zweite Behälterteil(3) mindestens einen an die Trennebene (7) angrenzendenVorratsraum (6) zur Aufnahme eines Vorrats zumindest des Mediumsaufweisen, wobei die Behälterteile(2, 3) derart zwischen einer ersten und einerzweiten Behälterstellungparallel zu der Trennebene (7) relativ zueinander bewegbarsind, dass in der ersten Behälterstellungder Reaktionsraum (4) an der Trennebene (7) mitdem Vorratsraum (6) verbunden und in der zweiten Behälterstellungvon diesem getrennt oder der Verbindungsquerschnitt zwischen demReaktionsraum (4) und dem Vorratsraum (6) zumindestreduziert ist, und wobei die Vorrichtung (1) mindestens einenSensor (5) zum Durchführenvon Messungen an den Biokomponenten aufweist.
    [2] Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, dass die Trennebene (7) eine plane Ebeneist.
    [3] Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, dass sich die Trennebene (7) inder Mantelflächeeines gedachten Rotationskörpers,vorzugsweise eines Kreiszylinders erstreckt.
    [4] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,dass die Behälterteile(2, 3) parallel zu der Trennebene (7)vorzugsweise entlang einer geraden Linie relativ zueinander verschiebbar gelagertsind.
    [5] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis4, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterteile (2, 3)um eine normal zu der Trennebene (7) angeordnete Achse(8) relativ zueinander verdrehbar gelagert sind.
    [6] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis5, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterteile (2, 3)platten- oder scheibenförmigausgebildet sind und vorzugsweise an einander zugewandten Flachseitenplan aneinander liegen.
    [7] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis6, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Behälterteil (2) und/oderdas zweite Behälterteil(3) ein Substrat aufweist, auf dem eine an die Trennebene (7)angrenzende Gleitschicht angeordnet ist, die vorzugsweise aus Teflonbesteht.
    [8] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis7, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Sensor (5)wenigstens einen Halbleiterchip (11) aufweist, der vorzugsweisein dem Reaktionsraum (4) angeordnet ist und/oder an diesenangrenzt.
    [9] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis8, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsraum (3) durchSeitenwändedes ersten Behälterteils (2)und einen zu der Trennebene (7) vorzugsweise parallel beabstandetenBoden des ersten Behälterteils(2) begrenzt ist, und dass der Halbleiterchip (11) amBoden angeordnet ist und/oder diesen zumindest bereichsweise bildet.
    [10] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis9, dadurch gekennzeichnet, dass der Halbleiterchip (11)in eine an die Trennebene (7) angrenzende Oberflächenschichtdes zweiten Behälterteils(2) eingelassen oder integriert ist, und dass diese Oberflächenschichtzumindest in der zweiten Behälterstellungan den Reaktionsraum (4) angrenzt.
    [11] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis10, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor wenigstens einen indem Reaktionsraum (4), vorzugsweise an der Oberfläche einerdiesen begrenzenden Wand des ersten Behälterteils (2) und/oder zweitenBehäiterteils(3) immobilisierten biologischen Rezeptor aufweist, derbei einem Kontakt mit einem zu detektierenden Liganden eine spezifischeBindung mit dem Liganden eingeht, und dass der Sensor Mittel zumDetektieren des Bindungsereignisses aufweist.
    [12] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis11, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Heiz- und/oder Kühleinrichtungzum Temperieren zumindest des Vorratsraums (6) aufweist.
    [13] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis12, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Behälterteil (3) mehrereseitlich voneinander beabstandete, an die Trennebene (7)angrenzende, vorzugsweise matrixförmig angeordnete Vorratsräume (6) aufweist,und dass diese Vorratsräume(6) durch eine parallel zur Trennebene (7) orientierteRelativbewegung der Behälterteile(2, 3) wahl- oder wechselweise mit dem mindestenseinen Reaktionsraum (4) des ersten Behälterteils (2) verbindbarsind.
    [14] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorratsräume (6) derart angeordnetund relativ zu dem wenigstens einen Reaktionsraum (4) positionierbarsind, dass in mindestens einer ersten Behälterstellung wenigstens zweiVorratsräume(6) den Reaktionsraum (4) derart gleichzeitig überdecken,dass die Vorratsräume(6) überden Reaktionsraum (4) miteinander verbunden sind.
    [15] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis14, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Verdrängungselement(13), insbesondere einen beweglichen Stempel aufweist,der in mindestens einen Vorratsraum (6) zum Verdrängen desdarin befindlichen Mediums und/oder zum Ansaugen des Mediums hinein-und/oder aus diesem herausbewegbar ist.
    [16] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis15, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Vorratsraum(1) an seiner Oberseite eine Einfüllöffnung für das flüssige Medium und die Biokomponentenaufweist.
    [17] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis16, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Behälterteil (2) mehrereseitlich voneinander beabstandete, an die Trennebene (7)angrenzende, vorzugsweise matrixförmig angeordnete Reaktionsräume (4) aufweist,und dass diese Reaktionsräume(4) durch eine parallel zur Trennebene (7) orientierteRelativbewegung der Be hälterteile(2, 3) wahl- oder wechselweise mit dem mindestenseinen Vorratsraum (6) des zweiten Behälterteils (3) verbindbarsind.
    [18] Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis17, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens zwei der aus denplattenförmigenBehälterteilen (2, 3)und dem mindestens einen Sensor (5) gebildeten Anordnungenaufweist, und dass diese Anordnungen zu einem Plattenstapel miteinanderverbunden sind.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE102004006428B4|2007-03-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2005-09-01| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|
    2007-08-30| 8364| No opposition during term of opposition|
    2012-03-15| R081| Change of applicant/patentee|Owner name: ENDRESS + HAUSER CONDUCTA GESELLSCHAFT FUER ME, DE Free format text: FORMER OWNER: MICRONAS GMBH, 79108 FREIBURG, DE Effective date: 20120119 |
    2016-09-01| R119| Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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